遗传性疾病史女性孕前咨询要点

　　遗传性疾病孕前咨询是由从事医学遗传的专业人员或医师，根据遗传的基本特征对咨询者在妊娠前所提出的问题进行解答，并就咨询者提出的生育问题提供和具体指导意见供咨询者参考［1］。由于大多数的遗传性疾病仍缺乏有效的治疗手段，因此，遗传性疾病的出生前预防是降低出生缺陷发生率的主要措施，孕前遗传咨询及可靠的产前诊断或植入前诊断则是减少出生缺陷的关键所在。另外，随着大众对遗传性疾病认识的深入以及检测方法的进步，有遗传性疾病史的家庭也要求更多地了解获得健康后代的手段及风险。本文将对遗传性疾病史女性孕前咨询要点及相关知识进行阐述。

　　由于是针对遗传性疾病的孕前咨询，根据其特点与医学伦理学的要求，首先应遵循遗传咨询的一些基本原则［2］。

　　1.1 知情同意与非指令性原则 对咨询者及其家系实施各种及风险告知之前都应贯彻知情同意的原则，让咨询者充分了解咨询的目的与必要性以及妊娠后的各种风险。孕前咨询中需要实施的只是让咨询者了解疾病的病因、后果、预后、再发风险等，即非指令性咨询。

　　1.2 信任与隐私原则 与咨询者建立相互信任是咨询顺利进行的前提之一。对隐私的通常有两个方面，一是在家庭内部，典型的例子是严重X连锁隐性遗传病，已生育患儿的妻子往往是致病基因携带者，这时妻子可能不希望丈夫家人知道这种情况，因此应予以单独咨询；二是咨询中获得的资料必须保密，以免损害咨询者的利益。

　　1.3 平等与信息公开原则 咨询者有知识水平、经济能力、城乡的差异，在咨询中必须一视同仁，不能因为咨询者一时无解所提供的信息而减少咨询的内容，也不能因为咨询者可能无法承担相关检查与干预措施的费用而忽略其选择权。所有疾病相关的信息都应向咨询者公开，以供其做出选择或决定。

　　1.4 咨询者教育与持续支持原则 一是根据咨询者的教育文化背景，利用生活实例等通俗易懂的方式，平等与循序渐进地进行孕前及妊娠后相关情况的咨询；二是需要纠正咨询者通过其他途径如网络、同事及邻居交流等获得的错误认识，比较典型的如血型不合及“传男不传女”等。

　　1.5 持续的交流与支持 一次孕前咨询能够为咨询者提供大量的信息，但由于咨询者紧张不安的心理状态、教育文化水平的以及家庭之间在信息理解上的差异和可能的纷争，咨询者仍可能需要更多的答疑解惑的机会。因此，在孕前持续反复交流的可能性是存在的。2 遗传性疾病家族史询问及症状诊断

　　家族史是遗传性疾病与非遗传性疾病的最大区别。因此，准确了解咨询对象的家族史是最根本的前提。在遗传病家系中，对包括先证者在内的所有已出现症状患者的临床诊断均称为症状诊断［3］。遗传性疾病的症状诊断不仅要遵循一般疾病的诊断原则，最主要还是以遗传学检查的结果作为确诊的依据。

　　2.1 家族史 调查家族史是遗传性疾病诊断最重要的环节。在单基因病家族史的调查中，一个最重要的内容是利用标准的系谱符号绘制系谱图［4-6］。以系谱图为基础进行系谱分析，其主要作用是判断疾病的遗传方式。

　　2.2 病史、症状与体征 遗传性疾病具有先天性的特点并且根据遗传物质异常严重程度的不同，病史、症状与体征也各有不同。如染色体病由于涉及较多基因的缺失或重复，临床上往往表现为同时累及多个组织器官的综合征［7］；而多数单基因病的临床表现比较单一，如地中海贫血以溶血性贫血为主要表现，进行性肌营养不良症以进行性肌无力、肌萎缩为主要表现，血友病以出血倾向为主要表现等。

　　2.3 一般检查 遗传性疾病诊断中的一般检查包括了除遗传学检查外的所有临床检查手段，如血清学检查、生化检查、影像学检查、电生理检查及病理检查等。在单基因病中，因致病基因往往编码一些重要的结构蛋白或生物酶，因此通过对这些蛋白质或其复合体的数量或活性进行实验室检测，可以为这些遗传性疾病的拟诊提供重要的依据［8］。如甲型血友病最具有诊断价值的实验室指标之一就是FⅧ因子活性显著降低。

　　2.4.1 染色体病 通过染色体检查染色体数目异常、结构畸变以及微缺失微重复是染色体病最重要的确诊依据。染色体病遗传学检查的标本来源多样，包括外周血、皮肤组织标本、胎儿绒毛、羊水脱落细胞及脐血等。需要注意的是，将染色体检查中发现的染色体可疑异常与临床表现联系起来是染色体病诊断的核心。另外则需尽量排除染色体多态性的可能。

　　2.4.2 基因病 主要指单基因病的遗传学检查。通过确定基因致病位点可以从病因水平为遗传性疾病提供确诊依据，因此通常也称为基因诊断。但从严格意义上说，基因诊断应包括实验室基因检测与临床表型/基因型关系分析两个步骤。目前高通量测序技术日益发展和测序数据的解读及标准化日益完善，因此，根据相关指南［9］，对检测报告中的致病位点致病性判读是每个产科医生应掌握的，一位女士的推油经历准确的致病原因是后续咨询的前提。3 再发风险评估

　　3.1 染色体病的风险评估 染色体病是由于各种原因引起的染色体数目和（或）结构异常的疾病。染色体畸变所导致的遗传性疾病一般都比较严重，患者往往难以存活到生育年龄，或因各种原因无法结婚，或婚后不能生育，因此这类疾病在家系中通常是散发的，其主要源于双亲之一生殖细胞发生和成熟过程中新发的染色体畸变或双亲的染色体平衡易位。如夫妻一方为染色体平衡易位携带者，在自然生育中，这类夫妻可能出现反复流产、死胎及畸形胎儿的情况，其获得表型正常的后代理论概率为2/18，实际概率为1/3左右［10］。如夫妻一方为复杂的平衡易位，涉及3条或3条以上的染色体或夫妻双方均为染色体平衡易位携带者，那么这类夫妻后代生育染色体病患儿的概率极高，需要做好充分的孕前告知。

　　3.2 单基因病的风险评估 由于症状典型，病因明确，单基因病是目前临床上被咨询最多的遗传病种。进行单基因病再发风险评估的前提条件是已知家系所患疾病的遗传方式。

　　3.2.1 常染色体显性遗传病 显性致病基因杂合子患者后代再发风险为50%。正常个体后代无风险。夫妻表型正常，但生育过显性遗传病的患儿，其再发风险高于正常家庭，并且要考虑到生殖细胞突变的可能［11］。

　　3.2.2 常染色体隐性遗传病 隐性致病基因纯合子后代再发风险取决于配偶是否携带同一致病基因的隐性致病突变，如携带，后代再发风险为50%，否则为0。隐性致病基因杂合子后代再发风险亦取决于配偶是否携带相同致病基因，如携带，后代再发风险为25%，否则为0。

　　3.2.3 X连锁显性遗传病 男性患者的女性后代再发风险为100%，男性后代为0；女性患者的后代再发风险无论男女均为50%。

　　3.2.4 X连锁隐性遗传病 男性患者的后代再发风险为0；女性携带者的男性后代再发风险为50%，女性后代再发风险为0。

　　3.3 多基因病与出生缺陷病的风险评估 多基因遗传病基本遗传规律也遵循孟德尔的遗传定律，但多基因遗传病除了决定于遗传因素之外，还受着等多种复杂因素的影响。常见的多基因病有一定的遗传基础，但是遗传决定的不是疾病本身，而是这种疾病的遗传易感性［12］。这样的个体或者其后代是否发病取决于各种遗传因素和因素的相互作用。

　　3.4 线粒体病的风险评估 核基因组或线粒体DNA突变导致线粒体呼吸链功能异常产生的疾病统称为线粒体病，前者以常染色体显性或隐性方式遗传，后者遗传方式为母系遗传。核基因组突变的再发风险可参照常染色体显性或隐性遗传病。线粒体DNA突变遵循母系遗传的方式，因为受精卵的线］。线粒体DNA突变只能通过女性患者或女性携带者传递给下一代，母亲通常是突变线］。因此，男性患者后代一般无风险，女性患者后代均有获得突变线粒体的风险。另外，由于从母亲处获得的突变线粒体比例各有不同，因此后代的临床表现可能存在较大差异［15］。

　　确定妊娠再发风险后，将其告知给咨询者并进行合理地选择是一个关键。首先，在这个过程中应帮助咨询者清晰理解患病的概率。在实践中，应强调每次生育的再发风险都是一样的，但同样重要的是应当帮助咨询者对出生健康后代抱有积极态度，相对于1/4概率生育常染色体隐性遗传病后代，换个角度也要让咨询者认识到后代有3/4概率是表型正常的。其次，再发风险的高低并不是决定咨询者是否采取风险干预的唯一因素，疾病的严重程度、是否可治、干预措施存在的其他风险及疾病带来的长期压力等因素同样重要。例如多指症，虽然再发风险高（一般为显性遗传），但咨询者几乎不会进行风险干预；而一些、、致愚的遗传病，即便只有1%的再发风险，咨询者也会积极考虑进行风险干预。最后，还要充分考虑到咨询者的教育、教、家庭、社会背景等。4 妊娠方式的选择

　　4.1 产前诊断 产前诊断是避免遗传性疾病患儿出生的有效手段之一，是遗传性疾病预防的重要环节。通过对孕妇外周血、绒毛组织、羊水细胞及脐血中胎儿细胞的染色体或基因进行检查，以判断胎儿是否会发生严重染色体病或单基因病。产前诊断通常针对严重、、致愚的染色体病或基因病，并且家系中先证者临床诊断明确，致病染色体或基因已知，且胎儿有较高发病风险。

　　产前诊断可以最大限度地避免严重遗传性疾病患儿出生，但应认识到这是一个高风险的医疗行为，尤其是单基因病的产前诊断，都是通过检测家系中已知基因突变的传递判断胎儿状况，而非对胎儿基因全序列进行分析，因此无法发现新发生的生殖源性突变（de novo），理论上无法完全避免遗传性疾病患儿的出生［11］。虽然遗传性疾病的产前诊断已有一套严格的程序，但也无法完全消除诊断技术的局限和实际操作中从业人员人为差错所带来的风险，因此必须进行详细的孕前遗传咨询，充分提示诊断的风险。

　　4.2 植入前诊断 根据胚胎植入前遗传学诊断/筛查技术专家共识［16］，有遗传性疾病家族史的家庭可选择植入前诊断的方式获得健康后代。相对于产前诊断，植入前诊断技术把遗传性疾病控制在胚胎发育的最早阶段，避免了早期或中期妊娠再行产前诊断结果阳性时，孕妇面临非意愿性流产所带来的生理和心理上的创伤。5 咨询中的特殊情况

　　5.1 高龄夫妻 研究证明，孕妇年龄与后代染色体病的发在较显著的相关性，尤其在孕妇年龄超过35岁时，这种风险显著升高［17］。另外有文献报道，男性高龄会增加后代染色体变异和基因突变的概率，从而使后代罹患某些遗传性疾病，尤其是显性遗传性疾病，如软骨发育不良［18］。5.2 近亲婚配 通常3代以内有共同祖先的男女之间结婚称为近亲婚配。正常情况下个体均携带2~3种有害的常染色体隐性致病突变，由于近亲婚配的夫妻从共同祖先处获得相同致病突变位点的概率较高，因此同时为某种致病基因携带者的机会显著高于随机婚配夫妻，其后代就具有更高的常染色体隐性遗传病发生风险 ［19］。

　　5.3 收养 绝大多数情况下，有遗传性疾病家族史的夫妻双方咨询的目的是获得自己的健康后代，但是在一些特殊情况下，如夫妻双方均为染色体平衡易位携带者，即使选择植入前诊断受孕，也只有非常低的概率（理论值只有1/81）获得染色体整倍体囊胚，夫妻双方在咨询后均认识到生育自己的后代会面临较高的疾病再发风险时，可能会选择收养以保持家庭的完整，从遗传学角度看，亦不失为一个合理的选择，这时不应过分强调通过产前诊断或植入前诊断等方式获得正常后代。

　　5.4 遗传性疾病病因未明确 对于未明确病因的遗传性疾病，再次妊娠时仍无法进行有针对性的产前诊断或者植入前诊断。对于可依靠孕期影像学检查发现并诊断的遗传性疾病，如骨骼畸形，再次妊娠时可在常规孕期影像学检查的基础上合理地增加检查次数。但是对于孕期无法通过影像学或其他手段间接诊断的疾病，如智力异常，一定要充分交代好再发风险并充分尊重咨询者的选择。

　　检测技术和辅助生殖技术的飞速发展，给具有遗传性疾病家族史的家庭获得健康后代带来了信心和希望。产科医生在咨询过程中扮演着极其重要的核心角色，不仅要准确地询问并记录遗传性疾病家族中患者的临床症状进而为明确诊断提供依据，还要结合遗传学检查结果给予咨询者客观合理的再妊娠。另外，在咨询过程中要严格把握各项检测技术和咨询的适应证，切勿违反国家法律法规。

　　来源：吕远，刘，遗传性疾病史女性孕前咨询要点[J],中国实用妇科与产科，2018，12（34）。